三国时期，曹操率百万大军集结于赤壁，与东吴都督周瑜隔江对峙。曹操手下谋士蒋干自恃与周瑜有同窗之谊，便毛遂自荐前去劝降周瑜。
周瑜闻报蒋干来访，已猜出蒋干来意，便吩咐众将将计就计。周瑜设宴款待蒋干，并解下佩剑命大将掌剑监酒，颁令说席上只叙旧交，不提战事，否则斩首！席上周瑜开怀畅饮，舞剑作歌，直到酩酊大醉。
宴罢，周瑜拉蒋干同榻而眠。夜里蒋干悄悄起身翻看周瑜文书，发现其中有一封曹操水军都督蔡瑁、张允写给周瑜的降书。蒋干大吃一惊，忙把书信偷偷藏在衣内，假装熟睡。
清晨，有人入帐叫醒周瑜，周瑜避开蒋干和来人在帐外低语，蒋干隐约听到蔡瑁、张允云云。不一会儿，周瑜回帐复又睡下，蒋干趁机偷偷溜出军营，将这一情报禀报了曹操。曹操闻报大怒，斩了蔡瑁、张允。事后才省悟过来是中了周瑜的反间计。由于曹军失去两位懂得水战的水军都督，结果赤壁一战大败。
《三国演义》第13回“蒋干中计”主要内容：
曹操将蔡瑁、张允二人杀害以后，觉得从此无人用兵，心中烦恼。又有人向曹操献策，叫曹操带上钱粮，到江边饮酒取乐。曹操带领部下，来到长江岸边，正逢蒋干来索要蔡瑁、张允的尸首，曹操与蒋干共饮数杯后，曹操大醉，倒在船上。
江东的周瑜得知二将已死，便与谋士群臣商议对策。有人献策说曹操正在船上大醉，可趁此机会杀他。周瑜便派老将黄盖用苦肉计诈降，放火烧曹操战船。
曹操的战船连在一起，一烧就着，一直烧到岸边，而曹操被蒋干泄露了机密，再被庞统献上“连环计”，使得曹操的士兵走投无路。
蒋干追到江边，见情况不对，就想游水逃走，却被手下张辽拦住。曹操接到周瑜送来的战书，才知道中了计。赶紧下令大船用铁索连起来，水陆并进往南而走。周瑜打退曹军以后，便与诸将欢庆成功。
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第13回讲述曹操以蒋干为使者向袁绍求和，蒋干借机对袁绍进行挑拨，使袁绍怒斥主簿郭图等人，并囚禁了他们；曹操借和约进入袁绍境内，袭取了徐州。
董卓之女貂蝉投靠曹操，蒋干献计让汉献帝迁都洛阳，汉室实质上就成了曹操的傀儡。
曹操的势力不断扩大，蒋干的中计使得袁绍失去了许多人心，加速了他的覆灭。